Consenso de Hemofilia en México

ARTÍCULO ESPECIAL

Consenso de Hemofilia en México         

José L. López-Arroyo1, Juan M. Pérez-Zúñiga2, Laura E. Merino-Pasaye2, Azucena Saavedra-González3, Luisa María Alcivar-Cedeño2, José Luis Álvarez-Vera2, Irene Anaya-Cuellar4, Luara L. Arana-Luna2, David Ávila-Castro2, Ramón A. Bates-Martín2, Gabriela Cesarman-Maus5, Lénica A. Chávez-Aguilar2, José A. de la Peña-Celaya2, María E. Espitia-Ríos2, Patricia Estrada-Domínguez2

Denisse Fermín-Caminero2, Willy Flores-Patricio6, Jaime García Chávez7, María T. García-Lee8, Ma. del Carmen González-Pérez9, Ma. del Carmen González-Rubio2, Ma. Guadalupe González-Villareal10, Fabiola Ramírez-Moreno11, Ana K. Hernández-Colin2, Eleazar Hernández-Ruiz2

Wilfrido Herrera-Olivares12, Faustino Leyto-Cruz13, Sergio Loera-Fragoso14, Annel Martínez-Ríos15, María R. Miranda-Madrazo2, Alba Morales-Hernández2, Lorena Nava-Villegas2, Juan J. Orellana-Garibay16, Orlando G. Palma-Moreno2, Eugenia P. Paredes-Lozano17, Paula Peña-Alcántara2, Uendy Pérez-Lozano18, Yayra M. Pichardo-Cepín5, Ana Carolina Reynoso-Pérez2

Mishel Rodríguez-Serna19, Flavio Rojas-Castillejos2, Hilda Romero-Rodelo20, Josué I. Ruíz-Contreras21, Adela Segura-García2, Karina Silva-Vera22, Paulina M. Soto-Cisneros2, Ana L. Tapia-Enríquez4, Martha G. Tavera-Rodríguez23, Óscar Teomitzi-Sánchez2, Fredy Tepepa-Flores2, María D. Valencia-Rivas15, Teresa Valle-Cárdenas2, Ana Varela-Constantino24, Adrián Javier-Morales25

Mario A. Martínez-Ramírez26, Sergio Tena-Cano27, Ricardo Terrazas-Marín28, Shendel P. Vilchis-González2, Atenas Villela-Peña2, Verónica Mena-Zepeda29 y Martha Alvarado Ibarra2*

1Servicio de Hematología, Hospital General “B” del ISSSTE, Ciudad Juárez, Chih.; 2Servicio de Hematología, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México; 3Servicio de Hematología, Hospital Bicentenario de la Independencia, ISSSTE, Edo. Méx.; 4Servicio de Hematología, Hospital General ISSSTE Presidente Lázaro Cárdenas, Chihuahua, Chih.; 5Servicio de Hematología, Unidad de Hemostasia y Trombosis del Instituto Nacional de Cancerología, Ciudad de México; 6Servicio de Hematología Hospital General ISSSTE Cuernavaca, Mor.; 7Servicio de hematología, UMAE, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional La Raza, Ciudad de México, 8Servicio de Hematología, Hospital General Regional 1 Dr. Carlos Mac Gregor Sánchez Navarro, IMSS, Ciudad de México; 9Servicio de Hematología, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado de Sonora, ISSSTESON, Hermosillo, Son.; 10Servicio de Hematología, Unidad Médica de Alta Especialidad N.o 25 IMSS, Monterrey, N.L.; 11Servicio de Hematología. Hospital Regional Presidente Juárez, ISSSTE, Oaxaca, Oax.; 12Servicio de Hematología, Hospital Regional de Puebla, ISSSTE, Puebla, Pue.; 13Servicio de Hematología, Hospital Licenciado Adolfo López Mateos, ISSSTE, Ciudad de México, México; 14Servicio de Hematología Hospital Doctor Santiago Ramón y Cajal ISSSTE, Durango, Dgo.; 15Servicio de Hematología, Hospital Regional General Ignacio Zaragoza, ISSSTE, Ciudad de México; 16Servicio de Hematología, Hospital de Alta Especialidad Centenario de la Revolución Mexicana ISSSTE, Cuernavaca, Mor.; 17Servicio de Hematología, Hospital Regional 1.° de Octubre, ISSSTE, Ciudad de México, 18Servicio de Hematología, UMAE IMSS, Puebla, Pue.; 19Subdirección de infraestructura, ISSSTE, Ciudad de México; 20Servicio de Hematología, Hospital General Fray Junipero Serra ISSSTE,

Tijuana, B.C.; 21Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Alta Especialidad, Oaxaca, Oax.; 22Servicio de Hematología, Hospital General ISSSTE, Tampico, Tamps.; 23Servicio de Hematología, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México; 24Servicio de Hematología, Hospital Médica Sur, Ciudad de México; 25Servicio de Hematología, Hospital Regional Mérida, ISSSTE, Mérida, Yuc.; 26Servicio de Hematología, Hospital Regional B ISSSTE, Veracruz, Ver.; 27Servicio de Hematología, Star Médica Centro, Ciudad de México; 28Servicio de Hematología, Hospital Ángeles Lomas, Ciudad de México; 29Servicio de Hematología, Medicina Hematológica Privada, Ciudad de México.

Resumen

La hemofilia es un trastorno hemorrágico con patrón de herencia ligado al sexo, caracterizado por una incapacidad en la amplificación de la coagulación ocasionada por la deficiencia del factor VIII (hemofilia A o clásica) o del factor IX (hemofilia B). La secuenciación de los genes involucrados en la hemofilia ha permitido la descripción y registro de las principales mutaciones, así como la correlación con los diversos grados de severidad. Las manifestaciones hemorrágicas se relacionan con los niveles de factor deficiente circulante, afectando principalmente al sistema musculoesquelético y en particular a las grandes articulaciones (rodillas, tobillos y codos). El presente documento hace una revisión y consenso de los principales aspectos genéticos de la hemofilia, desde el patrón de herencia y el concepto de mujeres portadoras, la fisiopatología y clasificación de la enfermedad, los estudios básicos y de confirmación ante la sospecha de hemofilia, y de los diversos esquemas de tratamiento basados en la infusión del factor de coagulación deficiente hasta las terapias innovadoras libres de factor, así como de las recomendaciones para el manejo de las complicaciones asociadas al tratamiento (desarrollo de inhibidores y/o infecciones transmitidas por transfusión) o secundarias a los eventos hemorrágicos a nivel articular (artropatía hemofílica). La parte final del documento revisa los aspectos clínicos y de tratamiento relevantes de una patología hemorrágica caracterizada por la deficiencia adquirida del FVIII mediada por anticuerpos neutralizantes denominada hemofilia adquirida.

Agradecemos a la Doctora Martha Alvarado-lbarra, Jefa del Servicio de Hematología del CMN 20 Noviembre ISSSTE, Fundadora y Coordinadora del Consenso de Hemofilia en México, el permitirnos compartir con la comunidad médica y personal de salud, el presente Primer Consenso de Hemofilia en México 2021,  resultado del trabajo de cerca de 70 especialistas, pertenecientes a más de 30 instituciones de salud en el país.

Introducción

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario provocado por la deficiencia cuantitativa del factor VIII (FVIII) de la coagulación, denominada hemofilia A (HA), la cual representa el 80% de los casos; o del factor IX (FIX), conocida como hemofilia B (HB), que corresponde al 20% restante. La deficiencia de estos factores ocasiona una incapacidad en la generación de trombina y amplificación de la fase fluida de la coagulación, con la subsecuente diátesis hemorrágica en las personas con hemofilia (PcH). Las manifestaciones clínicas de la HA y la HB son iguales y dependen de la cantidad de factor deficiente circulante, con el principal sitio de sangrado a nivel articular (hemartrosis) en los casos severos, el cual sin una terapia adecuada e integral puede desarrollar una artropatía hemofílica crónica, lo que representa la principal causa de morbilidad en esta población. El patrón de herencia es recesivo ligado al sexo (cromosoma X), por lo que los varones manifiestan la enfermedad y las mujeres son portadoras asintomáticas o con mínimos síntomas hemorrágicos. La prevalencia y alteraciones genéticas de la hemofilia son semejantes mundialmente, sin influir la ascendencia u origen étnico.

El pilar del tratamiento de la PcH es la infusión intravenosa (IV) del factor deficiente, ya sea a demanda (durante episodios hemorrágicos) o de manera profiláctica (administración del factor de forma regular) con el objetivo principal de evitar las hemartrosis espontáneas, sin embargo, con un riesgo considerable del desarrollo de inhibidores en hemofilia severa.

El objetivo del presente documento es realizar una revisión y consenso por parte de los médicos tratantes de hemofilia en una de Las principales instituciones de salud en México, describiendo desde los aspectos básicos de genética, fisiopatología y diagnóstico de la hemofilia; los esquemas de tratamiento, las principales complicaciones y las situaciones especiales asociadas con el incremento de la supervivencia de la PcH.

Por último, se analiza la hemofilia adquirida, donde la fisiopatología, características clínicas y manejo difieren significativamente de la hemofilia congénita.

Antecedentes históricos y epidemiología

La descripción de un problema hemorrágico ligado al sexo es reconocido desde el siglo II a. C. plasmado en el Talmud, acerca de los cuidados en los varones recién nacidos al ser circuncidados si existía el antecedente de hemorragia en hermanos varones. En el siglo XVII se describe como «la enfermedad de la realeza», al ser transmitida por la reina Victoria a los descendientes de los tronos de Gran Bretaña, Alemania y España. El caso más reconocido afectó a Alexei, hijo de Alexandra (nieta de la reina Victoria) y el último zar de Rusia, Nicolás II

En 1803 John Conrad Otto, médico de Filadelfia, publicó el primer artículo reconociendo un padecimiento hemorrágico familiar que afectaba principalmente a hombres.

El término de hemofilia, del griego hemo «sangre» y filia «amor», se publicó en 1824 por Hopff. En 1947, el Dr. Alfredo Pavlosky, de Buenos Aires (Argentina), distinguió los dos tipos de hemofilia hereditaria.

La incidencia mundial de HA es de 1/5,000 varones nacidos y de 1 en 30,000 para HB. Actualmente se calcula que existen 400,000 PcH en el mundo. El primer reporte mundial con información demográfica, de tratamiento y complicaciones de las PcH fue publicado en 1999 por la Federación Mundial de Hemofilia (en adelante WFH, por sus siglas en inglés: World Federation Hemophilia) bajo la denominación de Annual Global Survey, que en la última publicación con datos del 2018, informó de un total de 210,454 PcH, con una distribución por severidad de acuerdo al ingreso eco-nómico, (que se describe en la tabla 1 que encontrará usted en el pdf anexo) En México se reportaron un total de 5,814 casos: 4,761 con hemofilia A y 724 con hemofilia B, con un predominio de población mayor de 19 años  y sin definición del tipo de hemofilia en 329 casos.

Fisiopatología

La hemofilia A y B son enfermedades hemorrágicas de carácter hereditario recesivo ligadas al sexo en el 70% de los casos (el resto de los casos son consecuencia de mutaciones espontáneas de novo), con afección prácticamente exclusiva del sexo masculino por su genotipo XY, debido a que los genes que codifican para los factores VIII y IX están localizados en el brazo largo del cromosoma cromosoma X que determina el sexo, en las posiciones Xq28 y Xq27, respectivamente. Se han descrito más de 4,000 variantes patogénicas en estos genes que causan una disminución cuantitativa-cualitativa en la expresión y actividad proteica de los factores de coagulación.

Para fines didácticos los defectos genéticos del FVIII se pueden describir en tres grupos: 1) rearreglos genéticos, como la inversión del intrón 22, que se presenta en el 45% de los pacientes con hemofilia severa y es causada por recombinación homóloga entre la secuencia 9.5 kb y dos regiones homologas extragénicas, así como la inversión del intrón 1, que se presenta en el 1-2% de los casos severos; 2) inserciones o deleciones de secuencias genéticas, y 3) sustitución de una sola base de ADN que involucra las mutaciones de sentido falso (missense), sin sentido (nonsense) o cambios del marco de lectura (frameshift). En las figuras 1-3 que se encuentran en el pdf anexo se describen las alteraciones cromosómicas en HA dependiendo de su severidad, donde predomina la mutación puntual, seguida de las deleciones, duplicaciones e inserciones. En pacientes con HB las mutaciones puntuales se presentan en la mayoría de los casos, seguidas de las deleciones, inserciones y duplicaciones.

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Consenso de Hemofilia en México 2021 

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Acerca Redacción

Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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