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Por: Dra. Laura Elizabeth Merino Pasaye, Hematóloga Pediatra del C.M.N. 20 de Noviembre del ISSSTE
Hematologia.mx.- La Enfermedad de Von Willebrand (EVW) es el trastorno de la coagulación más común, que afecta cerca del 1% de la población mundial1, caracterizado por un defecto cuantitativo o cualitativo del factor de Von Willebrand (FvW). El FvW tiene dos funciones:
• Desempeña un papel integral en la mediación de la adherencia de las plaquetas en los sitios de daño endotelial, promoviendo formación del tapón plaquetario
• Se une y transporta el FVIII, protegiéndolo de la degradación por las proteasas plasmáticas.
Por lo que la deficiencia del mismo resulta en hemorragia mucocutánea y sangrados prolongados después de un traumatismo o cirugía.2
La enfermedad fue identificada inicialmente por el Dr. Eric Von Willebrand en tres familias de las islas Åland, siendo el caso índice una niña de cinco años conocida por el Dr. Erik Von Willebrand en el Hospital Deaconess, en Helsinki, Finlandia. Desde este fantástico trabajo, se puso en evidencia que el patrón de herencia era distinto de las hemofilias A y B (en las que la herencia es ligada al X), por lo que el Dr. Von Willebrand la denominó inicialmente como “Pseudohemofilia”.3
Afecta 0.1-1.3% de la población general; sin embargo, muchos sujetos son asintomáticos a pesar de tener bajas concentraciones del FvW. Los sujetos sintomáticos representan 1 por cada 10,000 nacidos vivos (0.01% de la población). El 5 a 20% de las mujeres son diagnosticadas por antecedente de menorragia.1
El FvW es una glucoproteína de alto peso molecular sintetizado y almacenado en megacariocitos y células endoteliales, se codifica en el cromosoma 12. Participa en los mecanismos de la hemostasia, al favorecer la obturación de las lesiones en el endotelio (sistema vascular), esto lo logra mediante su interacción con plaquetas, subendotelio y FVIII:C. es decir, el FvW participa en la hemostasia primaria y en la secundaria. El FvW circula en plasma y no se encuentra unido a las plaquetas, su exposición con la matriz subendotelial puede inducir cambios conformacionales en la molécula del FvW e iniciar su participación en los mecanismos de hemostasia.1,3
La EVW consiste en la disminución del FvW, ya sea en su función (FvW:RCo) o en su concentración (FvW:Ag), lo que define varios subtipos de la enfermedad. Los tipos 1 y 3 son defectos cuantitativos y los subtipos 2 son defectos cualitativos. El tipo más frecuente es el 1 con 70% de los casos, tipo 2 con 20 a 25% y sólo 5% son tipo 3.2
La publicación más reciente de las recomendaciones oficiales de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia respecto a la clasificación de la EVW se realizó en el 2006:
EVW tipo 1 Esta es la forma más común de la EVW y representa cerca del 80% de todos los casos. El trastorno es transmitido como rasgo autosómico dominante, se caracteriza por una reducción de leve a moderada (0.45-0.05 U/mL) en las concentraciones plasmáticas de FvW. El FvW es normal desde el punto de vista funcional. Los pacientes manifiestan un espectro de síntomas de hemorragias mucocutáneas cuya gravedad por lo general está correlacionada con el nivel de su deficiencia de FVW.
EVW tipo 3 tiene una prevalencia de 1 a 3 personas por millón en la mayoría de las poblaciones, el trastorno se hereda como rasgo autosómico recesivo. En la enfermedad tipo 3, las concentraciones de FvW siempre son menores a 0.05 U/mL y con frecuencia indetectables. La concentración plasmática de FVIII:C se reduce a entre 0.01 y 0.10 U/mL. Estos pacientes manifiestan graves hemorragias mucocutáneas recurrentes, así como frecuentes hemorragias musculoesqueléticas y en tejidos blandos. Con el transcurso del tiempo, si el tratamiento no es adecuado, se presenta daño musculoesquelético crónico y los pacientes de edad mediana con enfermedad tipo 3 podrían requerir cirugía de reemplazo articular.
EVW tipo 2 La actual clasificación de la EVW reconoce cuatro distintas formas cualitativas del padecimiento: los tipos 2A, 2B, 2M y 2N. Las manifestaciones clínicas de las variantes del tipo 2 de la EVW son similares a las del tipo 1. Abarca aproximadamente el 25% de los pacientes diagnosticados.3,4
− A: Disminución de la proporción de multímeros grandes funcionales del FvW, afectando la capacidad de adhesión plaquetaria dependiente del FvW.
− B: Afecta <5% de los pacientes con EVW. Las mutaciones en la EVW tipo 2B incrementan la adherencia del FvW al receptor plaquetario de la glicoproteína Ib y causan interacciones espontáneas entre FvW y plaquetas en el torrente sanguíneo, un fenómeno que no ocurre con el FvW normal. Como resultado de las interacciones plaquetarias anormales, estos pacientes a menudo presentan trombocitopenia (recuento plaquetario bajo) de leve a moderada.
− M: Mutaciones que disminuyen la adhesión plaquetaria dependiente del FvW, donde los multímeros no se encuentran disminuidos. La distinción entre las 2A y 2M requiere de la realización de electroforesis de multímeros FvW en gel.
− N: Se presenta hasta en <5% de los pacientes con EVW, se hereda como rasgo autosómico recesivo provocado por mutaciones en el sitio de unión del FVIII. Se observan mutaciones que afectan la unión con el FVIII, disminuyendo sus niveles. Es frecuentemente confundida con una forma autosómica recesiva de hemofilia A.5,6
En términos clínicos, la enfermedad se caracteriza por hemorragias mucocutáneas de intensidad variable que tiende a ser fluctuante, es decir, alternan periodos hemorrágicos con periodos asintomáticos, lo que dificulta el diagnóstico de la enfermedad. Los síntomas son más intensos en los niños y adolescentes, además, dentro de las familias afectadas existe gran variación en la frecuencia y severidad de la enfermedad.
La epistaxis es el principal síntoma en estos pacientes con frecuencia de 60%, las metrorragias constituyen el principal síntoma en las mujeres adolescentes, cuya frecuencia puede alcanzar cifras incluso de 75%. Los niños frecuentemente tienen equimosis de aparición espontánea que sugiere la posibilidad de EvW.1
La evaluación para una posible EVW debe considerarse en:
• Pacientes con historia personal o familiar de sangrado frecuente mucocutáneo o postquirúrgico.
• Pacientes con enfermedades autoinmunes, neoplasias, entre otros, que presenten trastorno hemorrágico de reciente aparición.
• Mujeres con menorragia o sangrado anormal durante el puerperio sin causa explicable.
Una vez valorado el paciente con posible coagulopatía, deberán solicitarse estudios de laboratorio generales, los cuales deben incluir: biometría hemática completa, tiempo de tromboplastina parcial, tiempo de protrombina y, posiblemente, tiempo de trombina y niveles de fibrinógeno. Estas pruebas iniciales pueden excluir otras causas de sangrado.7
En las pruebas de escrutinio la cuenta de plaquetas (CP) es usualmente normal; la trombocitopenia leve puede ocurrir en pacientes con tipo 2B. El tiempo de hemorragia (TH) usualmente está prolongado, pero puede ser normal en pacientes con formas leves de la enfermedad, como ocurre en el tipo 1. El tiempo de protrombina (TP) es normal y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) puede estar prolongado de acuerdo con la concentración del FVIII. El FvW: Antigénico (FvW:Ag) y el cofactor de ristocetina (FvW:RiCo) son las pruebas básicas para establecer el diagnóstico de EVW. Estudios adicionales, como la agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA) y el estudio de los multímeros, permiten caracterizar a la EVW para un tratamiento apropiado.1,6
El manejo del paciente con EVW tiene como objetivo básico incrementar las concentraciones séricas del FvW. La decisión sobre qué medicamento utilizar dependerá del subtipo de la enfermedad, si se indica en hemorragia aguda o como profilaxis por procedimiento invasivo a realizarse.5,6
A diferencia de la hemofilia, la profilaxis regularmente no se prescribe a los pacientes con EVW porque usualmente las hemorragias son menos severas. Sin embargo, los pacientes tipo 3 tienen hemorragias más graves y hemartrosis recurrentes, lo que ocasiona, al igual que la hemofilia, artropatías, por tanto, en estos pacientes puede estar indicada la profilaxis.1
Hay dos tratamientos de elección en la EVW, la desmopresina y la terapia transfusional con productos sanguíneos. Entre los tratamientos coadyuvantes están los inhibidores de la fibrinólisis, las preparaciones de estrógenos-progestágenos orales y las fibrinas adhesivas.1
• Desmopresina (DDAVP). Es un derivado sintético de la hormona antidiurética que incrementa los niveles del FvW a partir de la liberación del FvW almacenado en células endoteliales. Está indicada en los subtipos 1, 2A, 2M y 2N (y contraindicada en subtipo 2B por exacerbación de la trombocitopenia). En el subtipo 3 por ausencia absoluta del FvW, carece de utilidad. La DDAVP se puede administrar de manera intravenosa o subcutánea a una dosis estandarizada de 0.3 mcg/kg cada 12 a 24 horas. También se encuentra disponible en spray nasal a una dosis de 150 mcg (un disparo) en pacientes <50 kg de peso, o 300 mcg (dos disparos) en >50 kg.
• Concentrados de FvW. Derivados de plasma humano, inactivados de virus. Funcionan en todos los tipos de EvW. Cada una de las diferentes presentaciones contiene también FVIII en distintas proporciones, dependiendo de la empresa farmacéutica. Asimismo, difieren en el contenido de multímeros de alto peso molecular.8
En mujeres con menorragia, la administración de una terapia hormonal como una combinación de anticonceptivos (que funcionan, por lo menos parcialmente, elevando las concentraciones de FvW y FVIII) o sistemas intrauterinos con progesterona, con frecuencia aporta beneficios clínicos considerables.4
Es así que la identificación de varios subtipos de la EVW ha contribuido a su complejidad diagnóstica, además de las variaciones en la herencia, manifestaciones clínicas y resultados de las pruebas de hemostasia, así mismo, el tratamiento de la EVW en gran medida dependerá siempre del subtipo de la enfermedad.1
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Referencias
1.- Martínez-Murillo C. Enfermedad de von Willebrand. El reto en el diagnóstico y el tratamiento. Hematol Méx. 2018 abril-junio;19(2):61-72.
2.- Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology And Oncology
3.- Von Willebrand EA. Hereditary pseudohaemophilia. Haemophilia 1999; 5: 223–31
4.- Lillicrap D, James P. Disease Von Willebrand: Introduction For Doctors Of Attention Primary. World Federation of Hemophilia, 2009; 47
5.- Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 2006; 4:2103-2114.
6.- Goodeve A. Diagnosing von Willebrand disease: genetic analysis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):678-682.
7.- Padilla-Romo MGZ, Jaloma-Cruz AR. Diagnostic algorithm for von Willebrand Disease (vWD) in a Mexican population. Gac Med Mex.2015.151(3):399-402
8.- 7.Heijdra JM, Cnossen MH, Leebeek FWG. Current and Emerging Options for the Management of Inherited von Willebrand Disease.Drugs.2017;77(14):1531-154.
