Coagulopatía, trombosis y terapia anticoagulante en pacientes con COVID-19

¿Cuáles son las recomendaciones actuales de tratamiento?

Por: Carlos Martínez-Murillo, Christian Omar Peñafiel-Ramos, Katherine Rodríguez Fuentes, Karen Pellón Flores, del Departamento de Hematología, “Hospital General de México, Dr. Eduardo Liceaga” Ciudad de México.

Introducción

Hematologia.mx.- Desde 2019 surgió en Wuhan, China, una nueva enfermedad de la cepa del coronavirus (COVID-19)   o el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), y se extendió rápidamente por toda China y posteriormente en todo el mundo [ 1 , 2 ]. Actualmente, se han diagnosticado más de 3 millones de casos y miles de personas infectadas han muerto alrededor de todo el mundo (https://www.who.int) [3-6]. COVID-19 continúa causando mortalidad significativa en todo el mundo.

Una de las principales características patogénicas observadas en COVID-19 es la inflamación intensa inducida por el síndrome respiratorio agudo severo de coronavirus-2 (SARS- CoV-2) con el desarrollo de una tormenta de citoquinas en los casos más graves. Desde la perspectiva de la coagulación, colegas de diferentes partes del mundo han notado un aumento de varias veces en niveles de fibrinógeno y dímeros-D en muchos pacientes que requieren apoyo de cuidados críticos. Nos deberíamos preguntar ¿Por qué el fibrinógeno y dímeros-D puede estar tan alto?

Las complicaciones trombóticas han surgido como un problema importante en pacientes infectados con COVID-19. Los informes publicados por médicos en China sobre los hallazgos clínicos y de laboratorio de pacientes con COVID-19 incluyen; trombocitopenia, dímeros-D elevados, tiempo de protrombina (TP) prolongado y datos compatibles con coagulación intravascular diseminada (CID).

Con base a la evidencia científica que   se ha presentado en China y el resto del mundo de la tendencia trombogénica en los pacientes con COVID-19, el presente manuscrito tiene como objetivo mostrar esta evidencia al lector para mejorar la compresión de los mecanismos etiopatogénicos e implementar terapia anticoagulante en pacientes seleccionados.

Dímeros-D en COVID-19

Se ha observado que los pacientes con COVID-19 desarrollan trombocitopenia (36.2%) y dímeros-D elevado (46.4%) [7], mientras que estas tasas son aún más altas en pacientes con enfermedad grave de COVID-19 [8]. Además, los datos emergentes respaldan que los pacientes infectados por este nuevo coronavirus presentan mayor riesgo de desarrollar coagulopatías trombóticas [8,9]. El aumento de los niveles de productos de degradación de la fibrina (PDF), dímeros-D y fibrinógeno así como TP y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) prolongado se han asociado con un mal pronóstico en pacientes afectados por este nuevo coronavirus [10].

Resultados recientes obtenidos a partir de pacientes en el área de Wuhan en China indican que niveles de dímeros-D superiores a 1000 ng/mL se asocian con un riesgo 18 veces mayor de mortalidad, hasta el punto que en la actualidad se incluyen en el escrutinio de todo paciente sintomático COVID-19 positivo [11-16]. Todavía no hay consenso sobre cómo se deben usar los niveles de dímero D para el manejo y/o monitoreo de pacientes con COVID-19. Es apropiado revisar los dímeros-D en la presentación inicial en el departamento de urgencias, centro de atención urgente o clínica ambulatoria. Según la experiencia de COVID-19 disponible, un corte de >1.5 μg/ml puede estratificar a los pacientes con mayor riesgo de malos resultados. [13-16].

El 90% de los pacientes hospitalizados con neumonía tienen incremento en la actividad de coagulación, marcada por aumento de las concentraciones de dímero- D [17]. Tang y cols. [14-16] informaron que 15 de 21 no sobrevivientes (8% de la cohorte total) desarrollaron CID (≥5 puntos) de acuerdo con los criterios  de diagnóstico de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), además un número importante de pacientes presentó dímeros-D >3 µg/L [18-20]. En los no sobrevivientes, los dímeros-D continuaron aumentando y alcanzó más de 1000 mg / L hasta la muerte, mientras que el nivel estaba casi normalizado a menos de 500 mg/L en los sobrevivientes (p <0.05) [17] Lillicrap (18) publica los criterios para CID en los pacientes que presentaron coagulopatía en Wuhan y China e informa que, al aplicar los criterios validados de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (International Society on Thrombosis and Hemostasis/ISTH) para CID, 71.4% de los no sobrevivientes y 0.6% de los sobrevivientes mostraron evidencia de CID abierta, siendo la mediana del tiempo hasta la detección de CID de 4 días. Los autores concluyen, con base a estos resultados preliminares desde un solo centro, que la CID es una ocurrencia frecuente en la gravedad de la neumonía por COVID-19 y a menudo se asocia con mortalidad. La evidencia de CID, especialmente en pacientes con niveles eleva- dos de dímeros-D, puede usarse como un indicador de terapia (17-19).

Trombosis en pacientes con COVID-19

La incidencia de trombosis (TEV) en pacientes con COVID-19 no está establecida por completo, existen todavía factores no determinados desde el paciente sintomático hasta el paciente en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Al igual que otros pacientes médicos, aquellos con enfermedades más graves, especialmente si tienen factores de riesgo adicionales (> 60 años, género masculino, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, cáncer, historia de TEV, atención en la UCI), tienen un mayor riesgo de TEV que aquellos con enfermedades leves o enfermedad asintomática.

Un estudio holandés publicado reciente- mente de 184 pacientes con COVID-19 en la UCI, 25 habían confirmado EP, 1 te- nía TVP y 2 trombosis relacionada con el catéter [21-23]. Estos pacientes estaban gravemente enfermos y el 13% recibió terapia de reemplazo renal y el 38% con evidencia de coagulopatía. Debido a las diferencias en la duración del seguimiento, los autores informaron una incidencia acumulada de TEV del 27%. Los pacientes en este estudio recibieron inicialmente tromboprofilaxis con nadroparina, que oscilaba entre 2850 UI y 5700 UI una vez al día (enoxaparina 40 mg es equivalente a nadroparina 4000 UI) [22-26].

Previamente Cuis S y cols (27) en estudio de seguimiento de 81 pacientes con CO- VID-19, informaron una incidencia de ETV del 25% (20/81), de los cuales 9.8% de los pacientes con eventos de ETV murieron. El grupo de ETV fue diferente del grupo sin ETV en edad, cifra de linfocitos, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), dímeros-D, etc. Se usó el valor de corte de dímeros-D para pre- decir el ETV de 1,5 µg / ml y la sensibilidad fue del 85.0%, la especificidad del 88.5% y el valor predictivo negativo (VPN) fue del 94.7%. Sesenta y cuatro complicaciones trombóticas clínicamente relevantes fueron  diagnosticadas  en 150 pacientes, principalmente embolias pulmonares (16,7%).

El estudio francés de Helms y cols (28) en el análisis de una cohorte prospectiva, in- formaron embolias pulmonares en 16,7% en pacientes en la UCI por hipoxemia aguda e insuficiencia respiratoria. Estas complicaciones trombóticas   ocurrieron a pesar del uso profiláctico o terapéutico de anticoagulantes, evaluado por alto fibrinógeno y elevación progresiva de dímeros-D. Otro estudio (29) detectó incidencia acumulada de trombosis del 31%, y se confirmó TEV en 27% con eventos trombóticos arteriales en 3.7%.

Se concluye que la incidencia del 31% de complicaciones trombóticas en pacientes de la UCI con infecciones por COVID-19 es notablemente alta. Los hallazgos re- fuerzan la recomendación para aplicar terapia anticoagulante con heparinas para evitar trombosis en todos los pacientes ingre- sados a la UCI, y sugieren fuertemente aumentar la terapia anticoagulante de dosis profilácticas a altas, incluso en ausencia de evidencia aleatoria.

Otros mecanismos trombogénicos en pacientes con COVID-19 han sido informados por Zhang y cols (30) en tres pacientes con múltiples infartos cerebrales con comorbilidades (diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, stroke, etc) y anticuerpos anticardiolipina IgA y anti B2 GPI (IgG e IgA) positivos, además de incremento de dímeros-D, fibrinógeno y alargamiento del TTPa. Los autores sugieren que estos anticuerpos pueden ser transitorios, pero probablemente no los responsables de los eventos trombóticos, probablemente en conjunto con las comorbilidades. Sin embargo, en esta publicación no se comenta si se efectúo la prueba de anticoagulante lúpico, ni el tratamiento antitrombótico recibido. Además, es importante enfatizar que el estudio por Helms y cols en Francia, también documentan un porcentaje importante de pacientes con presencia de anticoagulante lúpico (28).

En relación a la alteración fibrinolítica en pacientes con COVID-19, Whyte C (36) y cols en informan la observación que en pacientes con Neumonía por CO- VID-19 cursan con hipofibrinólisis por incremento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) por parte del endotelio y esto podría ser un biomarcador útil para predecir mortalidad con niveles del antígeno de PAI-1 > 640 ng/ml, los autores concluyen que la utilización de t-PA nebulizado, para promover la disolución de fibrina en el pulmón podría mejorar la oxigenación y disminuir las complicaciones pulmonares en estos pacientes.

Evidencia de trombosis en autopsias de pacientes COVID

En diferentes informes en la literatura de autopsias efectuadas en sujetos con CO- VID-19, han documentado la evidencia de microtrombosis pulmonar donde se documenta la presencia de cambios histopatológicos compatibles de microtrombosis pulmonar, reconocen que este proceso puede implicar la activación de megacariocitos, posiblemente los nativos del pulmón, con agregación plaquetaria y formación de coágulos ricos en plaquetas, además de depósito de fibrina. La formación de trombos de vasos pequeños en la periferia pulmonar fue en muchos casos asociado con focos de hemorragia alveolar. En un caso, la fibrina extensa y la organización temprana estaba presente, con neutrófilos degenerados dentro de los alvéolos posiblemente representando trampas extracelulares de neutrófilos. (31-35)

Manejo de la coagulopatía en pacientes COVID-19

El hecho que la coagulopatía esté presente en estos pacientes ha promovido que se planteen estrategias antitrombóticas, sobre todo en los pacientes que ingresan en la UCI y/o muestran daño orgánico o episodios isquémicos, como el descrito previamente. Si bien aún no se ha establecido la mejor estrategia antitrombótica, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticas, intermedias o altas deben indicarse en es- tos pacientes tras su ingreso en sala o en UCI o también cuando los valores de dímero D sean >3 a 6 veces superiores a los normales.

El beneficio de este enfoque ha sido con base al estudio de Tang y cols (16), donde incluyó a 449 pacientes con COVID-19 grave; donde 99 recibieron heparina (principalmente con HBPM) a dosis profilácticas, la terapia con HBPM se asoció con un mejor pro- nóstico en relación con la mortalidad. Un beneficio similar fue observado en aquellos pacientes con dímeros-D > seis ve- ces. Las heparinas también protegen a los pacientes críticos contra el tromboembolismo venoso. Además, se ha demostrado que HBPM tiene propiedades antiinflamatorias que pueden ser un beneficio adicional en la infección por COVID donde los proinflamatorios y las citocinas están notablemente elevadas (17). Se han establecido para los pacientes con CO- VID-19 y progresión de la enfermedad, cuando menos cuatro tipos de coagulopatías trombóticas:

Coagulación Intravascular diseminada (CID), coagulopatía asociada a sepsis (CAS), otros han empleado el concepto de coagulopatía asociada a coronavirus (CAC o también por sus iniciales en inglés CAHA- coagulopathy associated hemostatic alterations), además, también ha surgido otro concepto, lo anterior debido a que el principal órgano de choque es el pulmón con lesión alveolar; coagulación intrapulmonar(CIP). Tachil y cols (18) publicó una serie de criterios para definir las fases de la coagulopatía por COVID-19. Todas estas coagulopatías aún no tienen una fisiopatología bien definida debido a que los estudios están en progreso para conocer más precisión lo que ocurre a nivel hemostático con el proceso viral por el SARS-CoV-2 o con la tormenta de citocinas y la respuesta inmune, sin embargo, recientemente.

Tratamiento antitrombótico en pacientes con COVID-19

Los pacientes hospitalizados por CO- VID-19 tienen un mayor de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), en este contexto los pacientes pueden precisar profilaxis o tratamiento antitrombótico. Sin embargo, actualmente no hay un esquema validado sobre dosis y momento de uso de los fármacos antitrombóticos. La instauración del tratamiento debe ser de forma pre- coz en todo paciente hospitalizado.

La evidencia publicada, así como las guías americanas y de la ISTH recomiendan: profilaxis diaria con HBPM o heparina no fraccionada (HNF) subcutánea dos a tres veces al día. Si la profilaxis farmacológica está contraindicada, la profilaxis mecánica del TEV (intermitente compresión neumática) debe considerarse en pacientes inmovilizados. El tratamiento de una vez al día de HBPM puede ser ventajoso sobre HNF para reducir el uso de equipo de protección personal (EPP) y la exposición de trabajadores de la salud. (37).

• Profilaxis de enfermedad tromboembólica

Todos los pacientes que son hospitalizados deben recibir tratamiento con heparinas, ya sea con HBPM (enoxaparina 40-60 mg/día) o heparina no fraccionado (10-15,000 U/día). El tratamiento del paciente se fundamenta en la fase clínica que se encuentra el paciente.

• Profilaxis en pacientes hospitalizados sin factores de mayor riesgo de trombosis

Todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 sin factores de mayor riesgo de trombosis deben recibir dosis profiláctica de HBPM de forma precoz, a menos que haya contraindicación.

• Profilaxis en pacientes con facto- res de mayor riesgo de trombosis

La presencia de afecciones comórbidas (p. Ej., enfermedad cardiovascular, obesidad), una puntuación SIC ≥ 4 y niveles elevados de dímero D (> 6 veces proteína C reactiva y troponinas y otros marcado- res de coagulopatía intravascular diseminada (CID) según lo evaluado por el sistema de puntuación ISTH está asociado con un peor pronóstico.

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica o paciente en UCI de alto riesgo

Se considerarán pacientes con sospecha clínica enfermedad tromboembólica a los pacientes que presenten alguna de las siguientes situaciones clínicas:

• Aparición brusca de hipoxemia con PO2<90%, que no se justifica  por la lesión radiológica, o taquicardia >100 pm o hipotensión con TAS <100 mmHg) o clínica TVP.

• Marcadores de sobrecarga ventricular elevados (NT-proBNP, troponina).

• Signos de sobrecarga ventricular derecha (relación VD/VE >1) o de hipertensión pulmonar (velocidad de regurgitación tricúspidea >2,8 m/s) en ecocardiograma.

• Dímero D persistentemente elevado (>3000 ng/mL) que aumenta con disociación de la evolución de los restantes reactantes de fase aguda (pro- teína C reactiva, ferritina).

Ante la sospecha de TEP se ha de realizar una angioTC pulmonar o para confirmar el diagnóstico o resonancia magnética, también se ha recomendado el empleo de ultrasonido portátil. Si se confirma el diagnostico de TEP o de TVP debe iniciarse HBPM a dosis terapéuticas.

¿Dosis altas de anticoagulantes?

Las dosis más altas de HBPM puede no ser necesariamente más efectivo, considerando que las dosis anticoagulantes de heparina no están indicadas para el tratamiento de otros tipos de microangiopatías trombóticas, que posible- mente compartan algunos mecanismos patogénicos con el COVID-19. Por lo tanto, no se conoce la eficacia de dosis altas de heparina en estos pacientes y es importante considerar el riesgo hemorrágico (43-45). Para comprobar su eficacia existen ensayos aleatorios en curso para evaluar la eficacia y la seguridad de dosis intermedia a terapéutica más intensa versus dosis profiláctica de HBPM en pacientes hospitalizados con COVID-19, COVID-hep (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04345848), Hep-COVID, PROTECT COVID 19, etc.

Sin embargo, recientemente algunos ensayos clínicos realizados en pacientes con COVID-19 en UCI no han de- mostrado ventaja sobre dosis bajas e intermedias y si más eventos potenciales de hemorragia. Con base a lo anterior, se persiste en la recomendación de dosis bajas o intermedias de heparinas.

• Manejo al egreso del paciente

Si bien no hay datos específicos del empleo de la terapia anticoagulante al egreso del paciente con COVID- 19, es razonable emplear la estratificación de riesgo individualizada para individuos que tuvieron trombosis y riesgo hemorrágico, seguido de la consideración de profilaxis extendida (por hasta 45 días) para pacientes con riesgo elevado de TEV (p. ej., movilidad reducida, comorbilidades como el cáncer activo, historia de trombosis, descontrol metabólico).

Las guías americanas sugieren que se haga una evaluación individual y multidisciplinaria para evaluar su terapia.

Si la terapia a la salida del hospital es razonable se sugiere emplear los siguientes agentes: enoxaparina o algunos de los siguientes anticoagulantes orales di- rectos (ACODs): rivaroxaban, betrixaban o apixaban por 4 a 6 semanas de trata- miento (38, 44,45).

• Paciente que no precisa ingreso hospitalario

Se debe realizar una valoración individualizada de la necesidad de profilaxis antitrombótica criterios clínicos, factores de riesgo y antecedentes trombóticos personales y familiares. De requerirse, se empleará HBPM a la dosis habitual de profilaxis. Se debe emplear los criterios de Padua, Caprini e Improve para los pacientes que no ameritan hospitalización.

En cualquier caso, se deber dar al paciente las siguientes recomendaciones generales: fomentar la deambulación, evitar permanecer de forma prolongada de pie o sentado y evitar cruzar las piernas, cambiar de posición cada 30-60 min, realizar ejercicios con las extremidades inferiores (movimientos de flexoextensión y movimientos circulares de los pies), evitar la deshidratación.

Recomendaciones y Conclusiones.

La ISTH con base a los datos observados en pacientes con COVID-19, ha publicado guías interinas para el manejo de coagulopatía y prevención de trombosis en estos pacientes (19, 43-45). Lo anterior con base a que las características de mal pronóstico más importantes en esos pacientes es el desarrollo de coagulopatía.

En este contexto, el papel del clínico experimentado es crucial para guiar a los profesionales de la salud cómo manejar la coagulopatía de COVID-19. Un simple y fácil algoritmo para el manejo de la coagulopatía por COVID-19 sería actualmente útil tanto en los que cuentan con recursos suficientes y configuraciones con menos recursos como guía para manejar esta complicación. Todos los pacientes hospitalizados deben recibir terapia profiláctica con HBPM y la dosis dependerá de factores clínicos y de laboratorio (44-45). Asimismo, al egreso del paciente debe considerarse la terapia profiláctica con HBPM o con anticoagulante orales directos, entre los que se encuentra el uso de rivaroxaban 10 mgs/día (44-45)

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