Tratamiento actual de la Hemofilia

Por: Dr. Carlos Martínez-Murillo. Jefe del Servicio de Hematología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. Profesor Titular de la Especialidad Médica en Hematología, UNAM. Socio Numerario de la Academia Nacional de Medicina (ANM)

LaSalud.mx .- La hemofilia (A o B) es una enfermedad hemorrágica hereditaria potencialmente mortal que ocasiona discapacidad grave y se caracteriza por la deficiencia funcional o cuantitativa del factor VIIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) de la coagulación, esto debido a un defecto en los genes que se encuentran localizados en el brazo largo del cromosoma X, por lo que constituye una enfermedad que se transmite ligada al cromosoma sexual X. Clínicamente se manifiesta por la presencia de hemorragias principalmente en músculos y articulaciones de intensidad variable, de acuerdo al nivel circulante del factor deficiente. Además, se considera una enfermedad potencialmente mortal sin los tratamientos adecuados o con complicaciones graves.

En la hemofilia A o B, los hombres son los principales afectados y las mujeres son quienes portan y transmiten la enfermedad, sin embargo, en casos raros se pueden presentar mujeres hemofílicas.

La hemofilia es una enfermedad potencialmente mortal que genera grave discapacidad si los pacientes no reciben el tratamiento adecuado como Profilaxis o tratamiento en casa. (Cuadro 1)

Datos Generales de la Enfermedad  
– Enfermedad hemorrágica hereditaria.
– Defecto genético que altera el proceso de coagulación.
– Herencia ligada al Cromosoma X
– Hemofilia A. defecto en el Factor VIII
– Hemofilia B. defecto en factor IX.
– Las mujeres son portadoras y los hombres presentan la enfermedad.
– Clínicamente con hemartrosis y hematomas.
– Las pruebas de laboratorio manifiestan TTPa prolongado.
– El diagnóstico definitivo se establece con la dosificación del – Factor VIII y/o IX de la coagulación.
– Los pacientes deben ser tratados como una urgencia.
– En caso de hemorragia administrar concentrados de factor VIII o IX de la coagulación.
– Hasta el 30% de los pacientes pueden presentar inhibidores.  
Cuadro 1. Características Generales de la Enfermedad

Fisiopatología de la enfermedad.

La deficiencia cuantitativa o cualitativa del factor VIII:C o IX:C se traduce como un defecto en los mecanismos de activación de la coagulación. Normalmente el F.IX:C y el F.VIII:C participan de manera conjunta integrando un poderoso complejo de activación del F.X:C, denominado complejo Xasa, estos dos factores participan en una fase de sostén o mantenimiento de la coagulación, después que el complejo F.VII:C / factor tisular ha iniciado la activación del F.X:C y F.IX:C. La deficiencia de estos dos factores se traduce en un retardo en la formación del coágulo, considerando que la fase inicial de activación de la coagulación dependiente del complejo F.VII:C / factor tisular, se encuentra bloqueada por el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT), esto provoca que la formación del polímero de fibrina se efectúe de manera tardía y clínicamente predisponga al enfermo a hemorragias. (Figura 1)

Figura 1. Esquema del modelo celular de la coagulación.
Se observa la participación de los factores de la coagulación en la generación de cantidades suficientes de trombina para generar el coágulo de fibrina.
En el paciente con Hemofilia A o B existe una incapacidad para integrar el complejo Xasa sobre la superficie de plaquetas activadas y que ocasiona que no se generen cantidades suficientes de trombina para formar un coágulo de fibrina. Es decir, en el paciente con hemofilia existe la incapacidad para generar dosis suficientes de trombina.

Tratamiento de los pacientes con hemofilia.

Para un adecuado tratamiento sustitutivo, es necesario el diagnóstico biológico correcto del paciente, el tipo de hemofilia, el nivel de actividad y la presencia de inhibidores. Por otro lado, detectar clínicamente el sitio de la hemorragia para indicar la dosis necesaria y la frecuencia del tratamiento. Como regla general, la infusión de 1 UI de FVIII/Kg de peso corporal incrementa la concentración de FVIII en plasma a 2 UI/dL con una vida de media de 8-12 hrs, mientras que la infusión de 1 UI de FIX /Kg de peso corporal incrementa la concentración de FIX a 1 UI/dL con una vida media de 18-24 hrs. El éxito del tratamiento dependerá del nivel de factor que es necesario para corregir la hemorragia en el paciente, por ejemplo, en un paciente con hemorragia intracraneal la concentración de FVIII y de FIX que se requiere es del 100 UI/dL, por lo que la dosis recomendada en pacientes con deficiencia de FVIII es de 50 UI/Kg/dosis cada 8-12 hrs., mientras que en la deficiencia de FIX deberá ser de 100 UI/Kg/dosis cada 24 hrs. (Cuadro 2)

 Hemofilia AHemofilia B
Tipo de HemorragiaNivel DeseadoDuraciónNivel DeseadoDuración
Articular40% – 60% (20-30 u/Kg)1-2, tal vez más si la respuesta es inadecuada40%–60% (40-60 u/Kg)1-2, tal vez más si la respuesta es inadecuada
Muscular (excepto iliopsoas)40% – 60% (20-30 u/Kg)2-3, a veces más si la respuesta es inadecuada40%–60% (40-60 u/Kg)2-3, a veces más si la respuesta es inadecuada
Iliopsoas • Inicial • Mantenimiento80%–100% (40-50 u/Kg) 30%–60% (15-30 u/Kg)1-2 3-5, a veces más como profilaxis secundaria durante fisioterapia60%–80% (60-80u/Kg) 30%–60% (30-60 u/Kg)  1-2 3-5, a veces más como profilaxis secundaria durante fisioterapia
SNC/Cabeza • Inicial • Mantenimiento80%–100% 50%1–7 8–2160%–80% 30%1–7 8–21
Cuello y garganta • Inicial • Mantenimiento80%–100% 50%1–7 8–1460%–80% 30%1–7 8–14
Gastrointestinal • Inicial • Mantenimiento80%–100% 50%1–6 7–1460%–80% 30%1–6 7–14
Renal50%3–540%3–5
Laceración profunda50%5–740%5–7
Cirugía (mayor) • Preoperatorio • postoperatorio  80%–100% 60%–80% 40%–60% 30%–50%    1–3 4–6 7–14  60%–80% 40%–60% 30%–50% 20%–40%    1–3 4–6 7–14
Cuadro 2. Dosis terapéuticas en hemofilia.

El Estándar en el tratamiento.

Los estudios de cohorte y aleatorizados realizados hasta la fecha han demostrado que la profilaxis se asocia con una reducción significativa (>90%) en la tasa de hemorragia articular y la tasa de artropatía. Además, la profilaxis proporciona protección contra otras formas de hemorragia (incluida la hemorragia intracraneal).

Otros beneficios propuestos de la profilaxis incluyen la reducción de dolor musculo esquelético, menor necesidad de cirugía ortopédica, menor tasa de hospitalización y de estancia hospitalaria, mayor asistencia escolar y asistencia laboral, mejor rendimiento académico, mayor participación en actividades profesionales y de esparcimiento, que resultan en mejor calidad de vida relacionada con la salud (HR-QoL)

Debido a estos beneficios, la Organización Mundial de la Salud, La Federación Mundial de Hemofilia y muchas otras organizaciones nacionales de hemofilia han respaldado la profilaxis temprana (particularmente profilaxis primaria) como el estándar de oro en la atención para niños con hemofilia, y recomendar que la profilaxis se continúe indefinidamente, es decir, que los adultos con hemofilia severa deban continuar la profilaxis.

Objetivos de la profilaxis

El objetivo de la profilaxis en pacientes con hemofilia severa puede variar de acuerdo con las limitaciones económicas de una sociedad. En general, la clave para un resultado exitoso a largo plazo en pacientes con hemofilia es una profilaxis eficiente que evita las hemorragias en niños y adultos con hemofilia, ya que el objetivo mínimo es proteger de los eventos de sangrado recurrente que finalmente conducen a la discapacidad. Idealmente, cada sangrado debe ser prevenido y el paciente debe poder participar en todas las actividades normales de la vida (en la escuela, el juego y el empleo de adultos). Sin embargo, para lograr eso se requieren infusiones frecuentes de factor y los pacientes a menudo tratan de evitar infusiones frecuentes dado que las infusiones implican cierto grado de incomodidad, dolor y tiempo. Del mismo modo, la profilaxis eficiente requiere tener en cuenta los recursos disponibles (concentrado de factor de coagulación, niveles mínimos, en la mayoría de los casos responsabilidad de gobiernos o compañías de seguros), el desencadenante del sangrado (niveles de actividad, sinovitis crónica, artropatía ya existente) y, lo más importante, el número de hemorragias aceptables, especialmente hemorragias articulares. Como tal la profilaxis a menudo se convierte en un equilibrio de diferentes objetivos.

Tipos de profilaxis.

Tal como se muestra y define en el cuadro 2, la profilaxis es clasificada y definida como: 1) profilaxis primaria, si se inicia a edad muy temprana (antes de los 3 años), en ausencia de artropatía documentada; 2) profilaxis secundaria, si se inicia después de dos o más hemorragias articulares, pero antes del inicio de la enfermedad articular o evidencia de artropatía; y 3) profilaxis terciaria, si se comenzó después del inicio de la enfermedad articular o artropatía documentada (6). Tratamiento continuo se define como la intención de dar tratamiento por 52 semanas al año, o recibir un mínimo de 45 infusiones al año (85%) con una frecuencia definida a priori.

  1. Profilaxis primaria

La profilaxis primaria (PP) tiene como objetivo prevenir hemorragias, disminuir daño articular, mejorar la funcionalidad, disminuir la discapacidad con la pérdida progresiva del movimiento y mejorar la calidad de vida. Existen diversas modalidades de PP, pero hasta ahora, no existe ningún estudio clínico controlado que demuestre cual es el mejor esquema, ni dosis ni frecuencia. Por tanto, se considerará el esquema que más se adecúe a las necesidades individuales del paciente y la disponibilidad de los factores FVIII y IX.

La primera evidencia inequívoca que demostró que la profilaxis primaria previene hemorragias y daño articular, se publicó por Manco-Johnson en 2007; posteriormente otros estudios clínicos han avalado este hecho, por lo que la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), consideran la profilaxis primaria, el estándar de oro en el tratamiento para niños con hemofilia grave, tanto A como B.

Pero además existe evidencia de otros beneficios en relación con el riesgo bajo de HIC considerando la profilaxis con efecto protector, así como menor incidencia de aparición de inhibidores en pacientes que inician tratamiento profiláctico en lugar y antes del inicio de la terapia a demanda.

El beneficio de la profilaxis primaria más conocido es sobre la prevención de la artropatía, por lo que Andersson N. et al, realizaron un estudio multicéntrico de seguimiento por 4 años, a pacientes con hemofilia (PCH) grave A y B. Incluyeron un total de 1,515 pacientes de 33 centros a nivel mundial, dando como resultado 8,692 PCH/año, de estos 5,997 estaban en profilaxis completa, 603 en profilaxis parcial y 2,092 sin profilaxis. Se reportaron 60 casos con HIC, de estos sólo 2 estaban en profilaxis completa, 3 en profilaxis parcial y 55 no estaban en profilaxis primaria. Los pacientes sin profilaxis tuvieron una incidencia de 1.7 HIC/100 pacientes/año con un riesgo relativo (RR) de 50.06 comparado con el grupo de profilaxis completa (P< 0.001) en quienes la incidencia de HIC fue de 0.033 HIC/100 pacientes/año. También hubo diferencia significativa entre el grupo tratado con profilaxis parcial y el de sin profilaxis (0.50/100 pacientes/año vs 3.35) respectivamente.

Chalmers et al, encontraron que el 94% de PCH que presentaron hemorragia intracraneal, no habían recibido profilaxis primaria. En su estudio consideran que la profilaxis tiene un efecto protector para disminuir este riesgo de HIC, por lo que en el Reino Unido se inicia profilaxis primaria antes del tercer año.

Se ha sugerido en estudios observacionales que en pacientes con hemofilia A que inician profilaxis antes de recibir tratamiento a demanda por hemorragia aguda, disminuye la frecuencia de aparición de inhibidores. Santagostino et al, en 2005, reportó OR de 0.3 (95% IC 0.1–0.9) para el desarrollo de inhibidores, sí el tratamiento iniciaba con profilaxis.

Gouw et al en 2007, reportan un riesgo relativo de 0.5 (95% CI 0.2–0.9) para el desarrollo de inhibidores en el grupo de tratamiento profiláctico lo que sugiere que la formación de inhibidores fue significativamente menor en el grupo de profilaxis comparado con el grupo de tratamiento a demanda.

Kurnik et al, proponen comenzar profilaxis una vez por semana a dosis de FVIII a 25 UI/k, iniciándose en promedio a la edad de 10 meses. El propósito de este régimen es administrar dosis bajas del FVIII en ausencia de hemorragias, tratamientos intensivos y de señales de peligro para inducir tolerancia a este factor dentro de los primeros 20 a 50 días de exposición (DE).

En el estudio RODIN evaluaron la relación entre profilaxis y desarrollo de inhibidores, de acuerdo tanto al tipo de mutación del genotipo F8 y de la profilaxis. Los pacientes en profilaxis regular, en los primeros 75 DE tuvieron 32% menos probabilidades de desarrollar inhibidores comparado con los pacientes en tratamiento a demanda (HR 0.68; 95% CI, 0.47-0.99). La gráfica de Kaplan-Meier, dependiente del tiempo, demostró que la incidencia de inhibidores en pacientes que recibían profilaxis y los que recibían a demanda no difirió en los primeros 20 DE. Sin embargo, después de 20 DE, la incidencia de inhibidor fue marcadamente menor en el grupo que recibía profilaxis.

No está claro en cuales pacientes la profilaxis tendrá un efecto protector para el desarrollo de inhibidores. Al respecto, se sugiere 3 tipos de pacientes con hemofilia A:

  1. Pacientes que nunca desarrollarán inhibidores,
  2. Pacientes que desarrollaran inhibidores dependiendo del régimen de tratamiento y
  3. Pacientes que desarrollaran inhibidores en cualquier situación.

Estos resultados sugieren que el efecto protector de la profilaxis puede ser más pronunciado en pacientes con genotipo F8 de bajo riesgo y que los pacientes del grupo 3 no son susceptibles al efecto protector de la profilaxis. Concluyen que el efecto del tratamiento profiláctico con FVIII disminuye el riesgo de desarrollar inhibidores en pacientes con genotipo F8 de bajo riesgo.

Es indispensable que en todo niño con hemofilia A o B grave, se inicie profilaxis primaria en los primeros 3 años de vida.

La definición de profilaxis primaria deliberadamente no incluyó el tiempo exacto de inicio, la dosis y la frecuencia de administración debido a la falta de evidencia con respecto a las estrategias óptimas. Al comenzar la profilaxis en niños pequeños, los beneficios de prevenir las hemorragias deben equilibrarse con carga de inyecciones frecuentes y la necesidad de dispositivos de acceso venoso central (CVAD).

  • Profilaxis secundaria

La profilaxis secundaria se inicia en todo paciente con dos o más hemorragias articulares, sin evidencia clínica de daño articular y/o mayores de 3 años de edad en quienes no se hubo iniciado la profilaxis primaria.

  • Profilaxis terciaria

El objetivo de la profilaxis terciaria es, además de disminuir la tasa anual de hemorragias, disminuir la extensión del daño articular ya establecido y prevenir artropatías en articulaciones no afectadas. Aunque el paciente ya tenga artropatía, mejorar la movilidad, disminuir el dolor y por tanto mejorar la calidad de vida.

¿Por qué adaptar la profilaxis?

Cada vez más médicos y pacientes muestran interés en enfoques de profilaxis individualizados y adaptados al paciente. La justificación de la profilaxis personalizada para cada paciente es basada en la variabilidad significativa que existe entre pacientes (todos con la misma etiqueta de hemofilia severa) con respecto a su fenotipo hemorrágico, su farmacocinética y manejo del factor de coagulación infundido, sus niveles de actividad física, estado musculoesquelético y otras fuentes de variabilidad que no pueden ser fácilmente nombradas y aún menos fácilmente cuantificadas (p. ej., torpeza y predisposición a las lesiones). La adaptación de la profilaxis a las necesidades individuales de los pacientes tiene el potencial para asignar más eficientemente el factor a manera de no ser “desperdiciado” en pacientes que pueden no requerir tanto y aún no se puede negar a los pacientes que requieren más. Dado el alto costo del factor, el “desperdicio” o uso ineficiente del factor siempre debe ser evitado. La individualización de la profilaxis implica elegir un régimen que es efectivo en la reducción de eventos hemorrágicos, así como adecuado y aceptable para cada paciente teniendo en cuenta las limitaciones del sistema de salud en el que participan.

Claramente, las infusiones diarias de factor proporcionarían una protección ideal por sangrado, pero tales regímenes son probablemente demasiado exigentes para la mayoría de los pacientes y demasiado caros, si se usan dosis altas, para los sistemas de salud.

Formas de individualizar la profilaxis.

La adaptación se puede hacer en función de diferentes características que diferencian a los pacientes: su manejo farmacocinético del factor, su tasa de sangrado general o su nivel de actividad física o en una combinación de todos estos.

Tratamiento a demanda.

El tratamiento a demanda se refiere al procedimiento de administrar el concentrado de factor deficiente cuando el paciente presenta hemorragia o traumatismo. Existe la recomendación que este tratamiento de preferencia se administre de manera oportuna en las primeras dos horas. Este tratamiento oportuno se logra con mayor éxito cuando el paciente cuenta con concentrados de factor en el lugar que lo requiera, lo que se denomina programa de tratamiento en casa que consiste en que el paciente se auto infunda o por un familiar el concentrado de factor lo antes posible (<2 horas).

Es importante recomendar que el tratamiento del paciente debe ser efectuado con concentrados de factores de coagulación, de preferencia con productos recombinantes.

Nuevas Terapias en Hemofilia.

Recientemente se han desarrollado nuevas moléculas blanco para el tratamiento de la hemofilia que no depende de la terapia convencional sustitutiva, lo que ha abierto una nueva era en el conocimiento de la hemofilia con una mejoría sustancial en la calidad de vida de los pacientes. El desarrollo y empleo de estas nuevas moléculas en hemofilia tienen un impacto positivo en la hemostasia del paciente que permite la generación de trombina y la formación de fibrina con lo que se disminuyen sustancialmente las hemorragias.

El Emicizumab (Hemlibra), es un anticuerpo monoclonal biespecífico de inmunoglobulina G4 (IgG4) humanizada. Es producido por tecnología de DNA recombinante en células de ovario de hámster chino. Este anticuerpo imita la actividad del cofactor de FVIII activado (FVIIIa)

que tiende un puente entre el factor IXa y el factor X. Un brazo de emicizumab se une al dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF)1 de FIX/FIXa y el otro brazo reconoce el tipo EGF el dominio 2 de FX/FXa y actúa de este modo como un cofactor al vincular la enzima FIXa y el sustrato FX en configuraciones apropiadas que promuevan la conversión de FX a FXa. Su función es similar solo a la función del cofactor VIII, pero con una estructura molecular totalmente diferente, existente, por lo tanto los anticuerpos anti-FVIII (es decir, los inhibidores) no se unen a emicizumab.

El Emicizumab en un anticuerpo monoclonal biespecífico que ha demostrado ser eficaz para prevenir hemorragias en pacientes con Hemofilia A con y sin inhibidores. La FDA ha aprobado el uso de emicizumab tanto en pacientes adultos como en niños con o sin inhibidores con una vez a la semana, cada dos semanas y cada 4 semanas. La vía subcutánea de administración proporciona una opción más conveniente para la autoadministración lo que reduce significativamente la necesidad de dispositivos de acceso venoso central y potencialmente creciente cumplimiento y adherencia a la profilaxis. Esto permitirá un activo estilo de vida y mejora de la calidad de vida relacionada con la salud. (Figura 2)

Figura 2. Evolución de la terapia profiláctica, la Dra Inga Marie Nilsson inicia en Suecia en 1958 y años más tarde la Dra. Marylin Manco-Johnson de USA publica el primer ensayo clínico controlado donde documenta el beneficio contundesde de la terapia profiláctica primaria versus a demanda en pacientes con Hemofilia A sin inhibidores. En 2012 Kitazawa e Igawa logran después de varios años de investigación el diseño de una nueva molécula para el tratamiento de hemofilia A, el ACE910 un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une a los factores IXa y Xa y genera trombina. Posterior a los estudios preclínicos, desde 2017 se publican los diversos estudios denominados Haven (1 al 4) para probar eficacia bioseguridad en pacientes con hemofilia A con y sin inhibidores. El Haven 2 llevado a cabo por Guy Young todavía se encuentra en seguimiento, sin embargo, ya se han publicado algunos resultados preliminares. En el caso del estudio clínico IIIb denominado Stasey todavía se encuentra en seguimiento, sin embargo, el Dr. Victor Jímenez Yuste ha informado los resultados preliminares.

Este y otros interesantes artículos, acompañados de reportajes, entrevistas y colaboraciones especiales con algunos de los más connotados especialistas, los podrás encontrar en nuestra Edición Especial Multimedia de LaSalud.mx “Hemofilia 2021” en el siguiente link https://issuu.com/grupo-mundodehoy/docs/hemofilia_2021

  • Lecturas Recomendadas.
  • Alok Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe S. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(Suppl 6):1–158.
  • Mannucci PM. Hemophilia therapy: the future has begun. Haematologica 2020. 105(3):545-553.
  • Manucci MP. Hemophilia: treatment options in the twenty-first century. J Thromb Haemost 2003; 1: 1349–55.
  • Berntorp E, Hermans C, Solms A, Poulsen L, Mancuso ME. Optimising prophylaxis in haemophilia A: The ups and downs of treatment. Blood Rev. 2021 May 20; doi: 10.1016/j.blre.2021.100852.
  • Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017;377(9):809–818.
  • Mancuso ME, Callaghan MU, Kruse-Jarres R, et al. Emicizumab prophylaxis in adolescent/adult patients with hemophilia A previously receiving episodic or prophylactic bypassing agent treatment: updated analyses from the HAVEN 1 study. Blood 2017;130(Suppl 1):1071.
  • Young G, Sidonio RF, Liesner R, et al. HAVEN 2 updated analysis: multicenter, open-label, phase 3 study to evaluate efficacy, safety and pharmacokinetics of subcutaneous administration of emicizumab prophylaxis in pediatric patients with hemophilia A with Inhibitors. Blood. 2017;130(Suppl 1):85.
  • Young G, Liesner R, Sidonio RF, et al. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia Α with inhibitors: results from the HAVEN 2 study. Blood 2018;132(Suppl 1):632.
  • Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018;379(9):811–822.

Acerca Redacción

Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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