Definiendo a la hemofilia en mujeres y niñas

Por: Dra. Mónica Lozano Garcidueñas, Hematóloga Pediatra

Tanto la hemofilia A como la B son un trastorno hemorrágico debido a la deficiencia hereditaria de factores VIII o IX de la coagulación. Además, es una de las coagulopatías hereditarias más abordadas, con extensa investigación clínica y cuenta con grandes avances de tratamiento en las últimas décadas. Históricamente, ha sido considerada una enfermedad de hombres, ya que por su herencia ligada al cromosoma X se pensaba a las mujeres como meras trasmisoras de la enfermedad, por ello han sido catalogadas solo como portadoras asintomáticas. Este concepto, erróneo y común, se contradice con un creciente cuerpo de evidencia con informes consistentes sobre una mayor tendencia al sangrado en portadoras de hemofilia (PH), incluidos aquellos con niveles normales de factor VIII/IX (FVIII/IX). Hoy en día, somos conscientes de que las mujeres con hemofilia, tanto hemofílicas como portadoras, presentan también, en muchos casos, sintomatología específica que merece ser tomada en cuenta y atendida.

Sabemos, asimismo, que muchas mujeres se ven afectadas por otras coagulopatías. La enfermedad de von Willebrand, déficit de diversos factores de la coagulación (II, V, VII, X, XI, XIII y combinada), etc., lo que eleva de forma considerable el número de mujeres con trastornos hemorrágicos, que se ven afectadas, en mayor o menor medida, en función de sus características individuales y grados de padecimiento.

Entre las mujeres, los síntomas más comunes incluyen: epistaxis (hemorragia nasal), hematomas, menorragia, hemorragias tras cirugía, parto o trauma, y problemas durante el embarazo.

Por todo ello, se hace fundamental hablar de coagulopatías en femenino, dar visibilidad y respuesta a las necesidades de las mujeres y crear un espacio donde informarse y formarse, compartir y defender sus derechos y atención como pacientes.

Es importante, entonces, reconocer que las mujeres con trastornos hemorrágicos sufren múltiples síntomas, como los mencionados previamente, que comprenden moretones con facilidad, epistaxis, sangrado por heridas menores y la cavidad bucal, y sangrado después de un trabajo dental o una cirugía. Sin embargo, se ha documentado que sufren, en especial, hemorragias ginecológicas y obstétricas. Estos síntomas, a menudo, no se reconocen como anormales y muchas mujeres quedan sin diagnosticar y sin acceso a la atención médica adecuada. Los desafíos adicionales para el diagnóstico de mujeres con trastornos hemorrágicos incluyen la falta de acceso a pruebas de laboratorio apropiadas, y problemas relacionados con la clasificación y la nomenclatura de la enfermedad. Se han realizado esfuerzos para afrontar estos desafíos, incluido el desarrollo y la validación de herramientas y estrategias de evaluación del sangrado para aclarar los umbrales; además de algoritmos de diagnóstico para la enfermedad de von Willebrand (VWD) y los trastornos de la función plaquetaria. También, se están realizando esfuerzos para mejorar la comunicación con la nomenclatura utilizada para los portadores de hemofilia. (1)

El término PH puede dificultar el diagnóstico, la atención clínica y la investigación. Por lo tanto, se ha definido una nueva nomenclatura basada en un proceso iterativo abierto que involucra a expertos en hemofilia, pacientes y a la  Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). La nomenclatura resultante tiene en cuenta el historial de hemorragia personal y el nivel de FVIII/IX en plasma de referencia. Distingue cinco categorías de HC clínicamente relevantes: mujeres/niñas con hemofilia leve, moderada o grave (FVIII/IX >0,05 y <0.40UI/ml, 0.01-0.05UI/ml y <0.01UI/ml respectivamente), PH sintomática y asintomática (FVIII/IX >0,40 UI/ml con y sin fenotipo hemorrágico, respectivamente). Esta nueva nomenclatura está dirigida a mejorar el diagnóstico y manejo, como aplicar terminologías uniformes para la investigación clínica. (2)

Nueva nomenclatura para portadoras de hemofilia y mujeres y niñas con hemofilia. El término “portador asintomático de hemofilia” refleja únicamente el fenotipo de sangrado, no la carga real de ser portador de hemofilia.
J. Thromb Haemost. 2021; 19:1883–1887.

Se ha esperado que las portadoras de hemofilia A y B, tanto severa como moderada, tengan, aproximadamente, un 50% en cuanto al nivel normal de los factores VIII y IX. Sin embargo, debido a la inactivación del cromosoma X, en la vida embrionaria temprana, los niveles de factor pueden variar de forma considerable. Esto regularmente conduce a una mayor tendencia al sangrado, lo que a su vez puede afectar calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Se puede sugerir que el subgrupo de portadoras de hemofilia con mayor tendencia hemorrágica tiene una CVRS deteriorada y esta condición afecta la salud mental, incluso más que la física. (3)

Por otro lado, se ha documentado que un tercio aproximado de las mujeres portadoras con hemofilia manifiesta niveles deficientes de FVIII o FIX. No obstante, los síntomas de sangrado anormal no solo se han informado en portadoras con niveles bajos de factor, sino también en aquellas con niveles normales de factor. Se carece de comprensión clara de la fisiopatología subyacente y los estudios previos que evalúan el sangrado de las portadoras de hemofilia, no han utilizado un enfoque estandarizado. (4)

Al afirmar que las mujeres portadoras de hemofilia pueden sufrir una mayor tendencia al sangrado, la evaluación del riesgo de sangrado es muy importante para mejorar la atención. En un estudio de Miesbach W y colaboradores desde 2011, se documenta la aparición de hemorragias en 46 portadoras de hemofilia A, incluidas hemorragias después de la extracción dental (77 %), hematomas fáciles (67 %), hemorragia posquirúrgica (61 %), menorragia (50 %) o hemorragia posparto prolongada ( 43%). Se determinó la mutación del gen F8 de las 46 portadoras (edad media: 36,5 años, 15–80 años; actividad media de FVIII:C: 59 ± 24-45 %; rango normal: 64–167 %), y se registraron los antecedentes familiares de hemofilia. Para el análisis, la tendencia al sangrado de los portadores se diferenció por severidad en tres grupos. No hubo diferencia estadísticamente significativa de FVIII:C entre estos grupos. Pero, se encontró una correlación entre la gravedad de la tendencia al sangrado y el tipo de mutación del gen F8 (p <0,05), así como la gravedad de la hemofilia en los familiares masculinos afectados (p <0,0005). Los resultados muestran que incluso los portadores con una actividad de FVIII:C tan alta, como 50% a 60%, tienen un mayor riesgo de hemorragia. La incidencia y la intensidad de los síntomas hemorrágicos de las portadoras de hemofilia A son altas y se correlacionan con el fenotipo del pariente hemofílico masculino y la mutación del gen F8 subyacente. (5)

En 2010 se publicó un BAT (herramienta de evaluación de sangrado) de consenso, el ISTH-BAT, un cuestionario administrado por expertos, que utiliza una puntuación de 0-4, con un sistema para cada síntoma de sangrado. La puntuación global de sangrado (BS) es sumativa, y se consideran puntuaciones ≥4 para hombres y ≥6 para mujeres, positivo o anormal, aunque originalmente diseñado para enfermedad de von Willebrand (EvW). (4)

James, en 2016, al apoyar el reconocimiento de que las mujeres portadoras de hemofilia manifiestan sangrado anormal, y que a pesar de ello faltaban datos sobre el uso de herramientas de evaluación del sangrado (BAT) en esta población, intentó validar el ISTH-BAT en portadoras de hemofilia, para describir los síntomas hemorrágicos y permitir comparaciones con los niveles de factor y otros grupos de pacientes. Este fue un estudio prospectivo, observacional y transversal realizado por miembros del Global Emerging Hemostasis Panel (GEHEP). Los resultados mostraron que las portadoras de hemofilia experimentan sangrado anormal, incluida la hemartrosis. En general, la puntuación global de sangrado (BS) en mujeres con trastorno hemorrágico fue: EVW tipo 1 > portadoras de hemofilia > EVW tipo 3 OC >controles. Concluyendo que el rendimiento del ISTH-BAT en esta población es un paso fundamental en la investigación destinada a investigar la fisiopatología subyacente del sangrado anormal, con el objetivo final de optimizar el tratamiento. (4,6)

Así pues, desde 2005, muchas herramientas de evaluación de sangrado (BAT) han sido validadas para cuantificar  de forma objetiva los síntomas hemorrágicos. El ISTH-BAT fue elegido como el BAT administrado por expertos para un estudio realizado en 2017 por Young y colaboradores. Este fue aprobado para su uso en portadores de hemofilia, y respaldado por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia; y ha sido ampliamente aceptado y utilizado por la comunidad de hemofilia, comparándolo con un BAT autoadministrado (Self-BAT), que fue generado para convertir el ISTH-BAT, administrado por expertos, en un lenguaje común. Young encontró que las BS Self-BAT estaba altamente correlacionado con el ISTH-BAT, administrado por un experto con un coeficiente de correlación intraclase (ICC) de 0,95 y los mismos rangos normales. Por lo anterior, los resultados sugieren que Self-BAT es una herramienta de detección prometedora para sangrado, y que es una herramienta de detección prometedora para sangrado en otras poblaciones con trastornos hemorrágicos, como en las portadoras de hemofilia. Además, la investigación ha demostrado que la calidad de vida, en particular la salud mental, se ve disminuida para los portadores de hemofilia. (4)

En dicho estudio, se buscó investigar la utilidad de la Auto-BAT en portadoras para evaluar correlaciones entre la puntuación de sangrado, el nivel de FVIII/FIX y calidad de vida (QoL). Siendo una herramienta prometedora en términos de generar de manera eficiente datos útiles que reflejen la gravedad del sangrado experimentado por estas mujeres, lo que debería hacer que la evaluación del sangrado en portadoras de hemofilia sea más accesible. De modo curioso, la sensibilidad para la identificación de un nivel bajo de FVIII/FIX es más alto para Self-BAT que para ISTH-BAT, donde fue del 57% en portadores de hemofilia.La falta de correlación entre los niveles de FVIII/FIX negativa significativa y entre Self-BAT-BS y los puntajes de calidad de vida brindan una justificación para realizar más estudios sobre los determinantes del sangrado en portadores de hemofilia y los factores que contribuyen a su percepción general de la salud.  (4, 7, 8)

Un estudio transversal del fenotipo hemorrágico en portadores de hemofilia A
Comparación de los antecedentes de hemorragia notificados entre portadoras de hemofilia A y mujeres normales
Br J Haematol, Volume: 170, Issue: 2, Pages: 223-228 (7)

Se ha observado cómo la tendencia al sangrado en mujeres portadoras es extremadamente variable, y puede estar asociada con niveles bajos de factor de coagulación. Esto podría explicarse por variaciones genéticas F8 o F9, anomalías cromosómicas X, numéricas o estructurales, o variaciones epigenéticas, como la inactivación irregular del cromosoma X (XCI). Con base en ello, se realizó en 2021 el ensayo HUMARA, con el objetivo de determinar si la baja actividad coagulante de FVIII o FIX en portadoras de hemofilia podría estar relacionada con XCI y síntomas hemorrágicos. En el 97% de las portadoras de hemofilia se encontró una variante genética específica en estado heterocigoto, que por sí sola no podría justificar sus niveles bajos de FVIII o FIX (≤50 UI/dL). Se observó una asociación estadística entre el patrón XCI y los niveles de FVIII y FIX. Además, las mujeres portadoras con baja actividad coagulante (≤20 UI/dL) y alto grado de XCI ( ≥ 80:20) tenían una puntuación ISTH-BAT más alta que las portadoras con las condiciones opuestas (>20 UI/dL y <80:20). En su cohorte de portadoras de hemofilia, el XCI fue, de forma significativa, sesgado, lo que puede contribuir a la baja expresión de los niveles de factor de coagulación y los síntomas hemorrágicos. (9)

Comparación de la puntuación ISTH-BAT entre dos grupos de portadores de hemofilia.
Grupo A: portadores con nivel de factor >20 UI/dL y patrón XIC <80:20. Grupo B: portadores con nivel de factor ≤20 UI/dL y patrón XIC ≥80:20. La línea horizontal discontinua indica el valor anormal de la puntuación ISTH BAT (≥6). (9)

Las personas con hemofilia experimentan sangrado musculoesquelético repetido, lo que puede conducir a una disminución del rango de movimiento, daño articular irreversible, baja densidad mineral ósea (DMO) y un mayor riesgo de osteoporosis. Las mujeres heterocigotas para esta mutación pueden tener síntomas hemorrágicos, incluso experimentar sangrado articular evidenciado por cambios radiológicos en los tejidos blandos y osteocondrales. La prevalencia de DMO baja como factor de riesgo de osteoporosis debe ser evaluada en portadoras de hemofilia y, dados los hallazgos recientes que sugieren hemorragia musculoesquelética subclínica en mujeres portadoras, se plantea la hipótesis de que ellas también corren el riesgo de tener una salud ósea deteriorada. (10)

Los datos, sobre el efecto del aumento del sangrado en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en portadoras de hemofilia A, son escasos. Para probar la hipótesis de que las portadoras de hemofilia tienen una CVRS reducida en relación con los síntomas hemorrágicos, Gilbert R. realizó un estudio transversal en la Universidad de Vanderbilt, en  el cual demostró puntuaciones medianas significativamente más bajas en la Encuesta de salud 1.0 de 36 ítems de Rand en los dominios de “Dolor” y “Salud general” en comparación con las mujeres en el grupo de control, resaltando la necesidad de una mayor investigación del efecto del sangrado en la CVRS en la población de mujeres con  hemofilia. (7, 8)

La prueba de portadoras, el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal se han convertido en una parte integral de la atención de la hemofilia, pero la calidad de vida y el manejo de las portadoras con frecuencia siguen siendo subóptimos. Es de suma importancia evaluar el impacto físico y psicosocial de ellas, ya que las situaciones problemáticas físicas, psicológicas y sociales no son infrecuentes. Hay que instruirlos sobre sus posibles síntomas hemorrágicos y su condición para ofrecerles soluciones que satisfagan sus necesidades y les ayuden a disfrutar de una calidad de vida satisfactoria en todas las etapas de su vida. (11)

El impacto del sangrado en mujeres con trastornos de la coagulación (WBD, por sus siglas en inglés) es de creciente enfoque e importancia. A pesar de esto, las estrategias de gestión óptimas no están claras y persisten lagunas de conocimiento. En ese sentido, se realizó un examen de las prácticas y prioridades de investigación sobre diagnóstico y manejo de WBD en Europa, a través de una encuesta electrónica sobre el manejo clínico de WBD a 136 centros de tratamiento de hemofilia (HTC) europeos, que incluía preguntas abiertas sobre brechas de conocimiento y prioridades de investigación, incluyendo a 59 HTC de 12 países occidentales (WE) y 13 de Europa central/oriental (CEE). Menos de la mitad dirige una clínica conjunta (24 HTC, 42%). La mayoría de los centros sin una clínica conjunta tienen un obstetra (81%) y/o ginecólogo (75%) designado disponible para colaborar. En general, 18/54 (33 %) de los HTC europeos no ofrecen diagnóstico genético preimplantacional. La amniocentesis del tercer trimestre para guiar el manejo obstétrico está disponible en 28/54 HTC (52 %), menos frecuente en los países de ECO en comparación con los países de WE (5/17 frente a 23/37, p = 0,03). El 53 % de los HTC (28/53) informaron que solo entre el 0 % y el 25 % de las WBD consultan a un médico por sangrado menstrual abundante (SMA). Falta un algoritmo que gestione el HMB agudo en WBD en 22/53 (42%) HTC. Los principales vacíos de conocimiento e investigación informados son la falta de concienciación y educación sobre WBD entre pacientes y cuidadores, estrategias de diagnóstico óptimas y manejo multidisciplinario efectivo del embarazo y el sangrado menstrual anormal, con lo que se concluye que muchos HTC europeos carecen de clínicas conjuntas, diagnósticos prenatales y algoritmos para manejar el SMA agudo. HMB puede ser un problema subestimado. Esta encuesta destaca la necesidad de priorizar la mejora del conocimiento y la atención al paciente para WBD en toda Europa. (12)

Es de suma importancia continuar avanzando en el reconocimiento de las mujeres portadoras de hemofilia A y B, con respecto a la prevalencia en la población, el impacto de los niveles iniciales de factor VIII y IX y otras influencias en el fenotipo del sangrado y las necesidades de manejo clínico. Hallazgos recientes informan que muchas mujeres portadoras de hemofilia corren el riesgo de sufrir un sangrado anormal, pero en la atención médica se sigue sin reconocerlas y sus síntomas de sangrado no se informan. Los niveles bajos de FVIII se asocian, de modo consistente, con sangrado clínico significativo y se correlacionan bien con la inactivación sesgada del cromosoma X (XCI). Lo que es más interesante, es la tendencia al sangrado también observada en algunas portadoras de hemofilia con niveles normales de factor VIII y IX, lo que requiere más investigación. Se necesitan estudios bien controlados que investiguen los niveles de FVIII y IX periparto y peri procedimientos y un tratamiento hemostático adecuado para establecer las pautas de manejo. (13)

Principios europeos de atención para mujeres y niñas con trastornos hemorrágicos hereditarios
Haemophilia, Volume: 27, Issue: 5, Pages: 837-847, First published: 03 August 2021, DOI: (10.1111/hae.14379)

Las mujeres portadoras pueden experimentar un impacto significativo en varios aspectos de sus vidas y, por lo tanto, requieren atención especializada específica para problemas reproductivos, que incluye asesoramiento genético, pruebas genéticas, diagnóstico y planificación prenatal, pruebas para recién nacidos y asesoramiento psicosocial. (14)

Las recomendaciones actuales de la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), con respecto a las mujeres portadoras de hemofilia, dictan:

  • Los portadores de hemofilia, independiente del nivel de factor, deben registrarse en un centro de tratamiento de hemofilia. (14)
  • Las portadoras de hemofilia con niveles bajos de factor deben recibir el mismo tratamiento y manejo que los hombres con hemofilia. (14)
  • Todas las mujeres de la familia inmediata (madre, hermana o hija) de una persona con hemofilia deben medirse los niveles de factor, en particular antes de cualquier procedimiento invasivo, parto o tan pronto como se presente cualquier síntoma de sangrado anormal. (14)
  • En portadoras potenciales, el diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas genéticas si están disponibles, ya que los niveles de factor pueden estar por encima de 50 UI/dL. (14)
  • En algunas portadoras, se pueden encontrar niveles consistentes con hemofilia moderada o incluso severa en las pruebas de nivel de factor como resultado de la lionización. (14)
  • Todas las portadoras potenciales y obligados de hemofilia deben medirse los niveles de FVIII/FIX para establecer sus niveles de referencia antes de procedimientos importantes, cirugía o embarazo.

Con base a las Guías de Práctica Clínica, el ejemplo de los países europeos, del avance en la investigación e intervención en la población de mujeres con hemofilia y con base a la nueva nomenclatura establecida para ellas, es necesario que en nuestro país, México, se establezcan lineamientos claros y la puesta en marcha de la detección, diagnóstico oportuno en edades tempranas en la niñez y el adecuado abordaje y manejo de las niñas y mujeres con hemofilia, leve, moderada, severa y las portadoras sintomáticas y asintomáticas.

Observaciones

  • El término “portador de hemofilia” (HC) subestima el sangrado, así como los síntomas en mujeres y niñas.• La nueva nomenclatura de HC fue definida por expertos en hemofilia en consulta con grupos de defensa de pacientes.
  • Las cinco nuevas categorías de HC son: hemofilia severa/moderada/leve, HC sintomática y asintomática.
  • Una nomenclatura clara y precisa mejorará el diagnóstico, gestión e investigación sobre HC.
  • Nuestra tarea es mayúscula. Sin embargo, los retos nos hacen avanzar, por lo que, contando ya con herramientas para ello, es hora de abordar de manera adecuada y responsable a este grupo de pacientes que a nivel mundial ha sido minimizado, por años.

Bibliografía

  1. James PD. Women and bleeding disorders: diagnostic challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec 4;2020(1):547-552. doi: 10.1182/hematology.2020000140. PMID: 33275722; PMCID: PMC7727580.
  2. Van Galen KPM, d’Oiron R, James P, Abdul-Kadir R, Kouides PA, Kulkarni R, Mahlangu JN, Othman M, Peyvandi F, Rotellini D, Winikoff R, Sidonio RF. A new hemophilia carrier nomenclature to define hemophilia in women and girls: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2021 Aug;19(8):1883-1887. doi: 10.1111/jth.15397. PMID: 34327828; PMCID: PMC8361713.
  3. Olsson A, Hellgren M, Berntorp E, Baghaei F. “Association between bleeding tendency and health-related quality of life in carriers of moderate and severe haemophilia”. Haemophilia. 2015 Nov;21(6):742-6. doi: 10.1111/hae.12796. Epub 2015 Sep 8. PMID: 26346645.
  4. Young JE, Grabell J, Tuttle A, Bowman M, Hopman WM, Good D, Rydz N, Mahlangu JN, James PD. “Evaluation of the self-administered bleeding assessment tool (Self-BAT) in haemophilia carriers and correlations with quality of life”. Haemophilia. 2017 Nov;23(6):e536-e538. doi: 10.1111/hae.13354. Epub 2017 Sep 26. PMID: 28949433.
  5. Miesbach W., Aalesci A., Geisen C. and Ooldenburg J. (2011), “Association between phenotype and genotype in carriers of haemophilia A”. Haemophilia, 17: 246-251. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2010.02426.
  6. James, P.D., Mahlangu, J., Bidlingmaier, C., Mingot-Castellano, M.E., Chitlur, M., Fogarty, P.F., Cuker, A., Mancuso, M.E., Holme, P.A., Grabell, J., Satkunam, N., Hopman, W.M., Mathew, P. and (2016), “Evaluation of the utility of the ISTH-BAT in haemophilia carriers: a multinational study”. Haemophilia, 22: 912-918. https://doi.org/10.1111/hae.13089
  7. Paroskie, A., Gailani, D., DeBaun, M.R. and Sidonio, R.F., Jr (2015), “A cross-sectional study of bleeding phenotype in haemophilia A carriers”. Br J Haematol, 170: 223-22.
  8. Gilbert, L., Paroskie, A., Gailani, D., Debaun, M.R. and Sidonio, R.F. (2015), “Haemophilia A carriers experience reduced health-related quality of life”. Haemophilia, 21: 761-765. https://doi.org/10.1111/hae.12690
  9. Garagiola I, Mortarino M, Siboni SM, Boscarino M, Mancuso ME, Biganzoli M, Santagostino E, Peyvandi F. “X Chromosome inactivation: a modifier of factor VIII and IX plasma levels and bleeding phenotype” in Haemophilia carriers. Eur J Hum Genet. 2021 Feb;29(2):241-249. doi: 10.1038/s41431-020-00742-4. Epub 2020 Oct 20. PMID: 33082527; PMCID: PMC7868370.
  10. Tang GH, Norris E, Petrucci J, James PD, Lee A, Poon MC, Floros G, Boma-Fischer L, Teitel J, Nisenbaum R, Sholzberg M. Bone health in symptomatic carriers of haemophilia A: a protocol for a multicentre prospective matched-cohort study. BMJ Open. 2019 Dec 2;9(12):e032891. doi: 10.1136/bmjopen-2019-032891. PMID: 31796490; PMCID: PMC7003383.Torres-Ortuño A. Hemophilia carriers: quality of life and management at different life stages. Blood Coagul Fibrinolysis. 2020 Dec 1;31(1S):S12-S14. doi: 10.1097/MBC.0000000000000988. PMID: 33351496.
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  12. Van Galen KPM, Lavin M, Skouw-Rasmussen N, Ivanova E, Mauser-Bunschoten E, Punt M, Romana G, Elfvinge P, D’Oiron R, Abdul-Kadir R. “Clinical management of woman with bleeding disorders: A survey among European haemophilia treatment centres”. Haemophilia. 2020 Jul;26(4):657-662. doi: 10.1111/hae.14043. Epub 2020 May 27. PMID: 32459044; PMCID: PMC7497252.
  13. Cygan PH, Kouides PA. “Regulation and importance of factor VIII levels” in hemophilia A carriers. Curr Opin Hematol. 2021 Sep 1;28(5):315-322. doi: 10.1097/MOH.0000000000000667. PMID: 34397591.
  14. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020: 26(Suppl 6): 1-158. https://doi.org/10.1111/hae.14046

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